Malattie Infettive — Guida allo Studio

MEP 2491 Malattie Infettive, Università degli Studi di Padova

Author

Prof. Russell E. Lewis

Published

June 17, 2026

1 Come Utilizzare Questa Guida

Questa guida sintetizza i concetti chiave delle lezioni e dei capitoli relativi a cinque argomenti fondamentali del corso MEP 2491 Malattie Infettive. Utilizzatela come complemento alle slide delle lezioni e ai materiali completi disponibili sul sito del corso.

Argomenti trattati:

Principi di terapia antibiotica
Allergie agli antibiotici
Ospite immunocompromesso e rischio infettivo
Neutropenia febbrile
Infezioni fungine invasive

2 Principi di Terapia Antibiotica

2.1 Meccanismi d’Azione

Gli antibiotici agiscono su processi essenziali della cellula batterica:

Bersaglio	Meccanismo	Classi di Antibiotici
Parete cellulare	Inibizione della sintesi del peptidoglicano	β-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi), glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina)
Sintesi proteica	Inibizione dei ribosomi batterici (30S o 50S)	Aminoglicosidi, macrolidi, tetracicline, linezolid, clindamicina
Acidi nucleici	Inibizione della DNA-girasi o della RNA-polimerasi	Fluorochinoloni, rifampicina
Metabolismo dei folati	Inibizione della sintesi dell’acido folico	Trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX)
Membrana cellulare	Destabilizzazione della membrana batterica	Polimixine (colistina), daptomicina

2.2 Farmacocinetica e Farmacodinamica (PK/PD)

L’efficacia degli antibiotici dipende dalla relazione tra le concentrazioni del farmaco e la concentrazione minima inibente (MIC) del patogeno. Esistono tre parametri PK/PD fondamentali:

2.2.1 Uccisione tempo-dipendente (β-lattamici)

L’efficacia dipende dalla durata in cui la concentrazione libera del farmaco supera la MIC (fT>MIC)
Strategia ottimale: infusione prolungata o continua
Esempio: meropenem 1-2 g ogni 8 ore in infusione prolungata (3-6 ore)

2.2.2 Uccisione concentrazione-dipendente (aminoglicosidi)

L’efficacia dipende dal rapporto picco/MIC (Cmax/MIC)
Strategia ottimale: somministrazione in dose unica giornaliera
Esempio: gentamicina 5-7 mg/kg una volta al giorno

2.2.3 Uccisione AUC-dipendente (fluorochinoloni, vancomicina)

L’efficacia dipende dall’esposizione totale (AUC/MIC)
Strategia: ottimizzare la dose giornaliera totale

Punto Chiave per lo Studio

Abbinate sempre il parametro PK/PD alla classe di antibiotico — questo determina la strategia di dosaggio ottimale. Non è sufficiente conoscere la MIC: fattori dell’ospite (funzionalità renale, legame proteico, sede dell’infezione) influenzano se il farmaco raggiunge concentrazioni efficaci nel sito d’infezione.

2.3 Test di Sensibilità Antimicrobica

I metodi principali includono:

Diffusione su disco (Kirby-Bauer): misura il diametro dell’alone di inibizione
Microdiluizione in brodo: determina la MIC esatta
Sistemi automatizzati: VITEK, Phoenix — ampiamente usati nei laboratori clinici
E-test: striscia a gradiente che fornisce la MIC su piastra

2.3.1 Breakpoint e Interpretazione

I breakpoint EUCAST (standard europeo) classificano i microrganismi come:

Categoria	Significato
S (Sensibile)	Elevata probabilità di successo terapeutico con dosaggio standard
I (Sensibile con aumentata esposizione)	Successo probabile con dosaggio ottimizzato (dose più alta o infusione prolungata)
R (Resistente)	Elevata probabilità di fallimento terapeutico

Nota Clinica

I breakpoint clinici EUCAST differiscono dai valori di cutoff epidemiologico (ECOFF). L’ECOFF separa la popolazione batterica wild-type da quella con meccanismi di resistenza acquisita, ma non implica necessariamente fallimento clinico.

2.4 Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM)

Il TDM è essenziale per farmaci con indice terapeutico ristretto:

Farmaco	Parametro Monitorato	Range Terapeutico
Vancomicina	AUC/MIC (obiettivo AUC 400-600)	Valle: 15-20 μg/mL (approccio tradizionale)
Aminoglicosidi	Picco e valle	Picco: 20-35 μg/mL (amikacina); Valle: <1 μg/mL
Voriconazolo	Concentrazione di valle	1-5 μg/mL
Posaconazolo	Concentrazione di valle	>1 μg/mL (profilassi); >1,25 μg/mL (trattamento)

2.5 Punti Chiave da Ricordare

Concetti Fondamentali

La MIC da sola è insufficiente per prevedere l’esito — è necessario integrare con i parametri PK/PD e i fattori dell’ospite
L’infusione prolungata dei β-lattamici migliora il raggiungimento degli obiettivi farmacodinamici, particolarmente nei pazienti critici
Il TDM è obbligatorio per vancomicina, aminoglicosidi e azoli antifungini
La scelta empirica deve basarsi su epidemiologia locale (antibiogramma istituzionale) e fattori di rischio del paziente per microrganismi resistenti

3 Allergie agli Antibiotici

3.1 Classificazione Immunologica (Gell e Coombs)

Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci si classificano in quattro tipi:

Tipo	Meccanismo	Tempo di Insorgenza	Manifestazioni Cliniche
Tipo I (IgE-mediata, immediata)	Degranulazione dei mastociti mediata da IgE	Minuti — 1 ora	Orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi
Tipo II (citotossica)	Anticorpi IgG/IgM diretti contro cellule	Ore — giorni	Citopenie farmaco-indotte (anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia)
Tipo III (immunocomplessi)	Deposito di immunocomplessi	1-3 settimane	Malattia da siero, vasculite, febbre da farmaco
Tipo IV (cellulo-mediata, ritardata)	Linfociti T attivati	Ore — settimane	Esantema maculopapulare, SJS/TEN, DRESS, dermatite da contatto

3.2 Allergia alla Penicillina

3.2.1 Epidemiologia

Riportata da circa il 10% dei pazienti, ma oltre il 90% non risulta veramente allergico alla valutazione formale
La maggior parte delle reazioni non è IgE-mediata o riflette eventi passati che non conferiscono più rischio attuale
L’etichetta errata di “allergico alla penicillina” porta all’uso di antibiotici a spettro più ampio, più costosi e spesso meno efficaci

3.2.2 Reattività Crociata

Concetto Chiave

La reattività crociata tra penicilline e cefalosporine dipende dalla catena laterale R1 condivisa, NON dall’anello β-lattamico stesso.

Combinazione	Rischio di Reattività Crociata
Aminopenicilline (amoxicillina, ampicillina) ↔︎ cefalosporine di I/II generazione con catena laterale simile (cefalexina, cefaclor)	Più elevato
Penicilline ↔︎ cefalosporine di III/IV generazione	Basso (1-2%)
Penicilline ↔︎ carbapenemi	Molto basso (<1%)
Penicilline ↔︎ aztreonam	Trascurabile (struttura diversa)

3.2.3 Strategie di De-labeling (Rimozione dell’Etichetta)

L’obiettivo è identificare i pazienti falsamente etichettati come allergici e rimuovere l’etichetta in sicurezza:

Anamnesi dettagliata: Tipo di reazione, tempo di insorgenza, gravità, tempo trascorso dall’evento
Stratificazione del rischio:
- Basso rischio: reazioni non gravi, >10 anni fa, sintomi vaghi → challenge diretto con amoxicillina orale
- Rischio intermedio: orticaria isolata, <10 anni fa → test cutaneo (prick + intradermo) seguito da challenge orale
- Alto rischio: anafilassi documentata, reazione recente → test cutaneo completo (determinanti maggiori e minori) + challenge graduato in ambiente protetto
Test cutanei: Prick test e test intradermico con penicilloil-polilisina (determinante maggiore) e penicillina G (determinante minore)
Challenge orale con amoxicillina: Dose test seguita da dose terapeutica completa sotto osservazione

Impatto Clinico del De-labeling

La rimozione di un’etichetta errata di allergia alla penicillina:

Riduce l’uso di antibiotici a spettro ampio (vancomicina, fluorochinoloni, carbapenemi)
Diminuisce il rischio di infezione da Clostridioides difficile
Riduce i costi sanitari
Migliora gli esiti clinici

3.3 Reazioni Avverse Gravi ai Farmaci

3.3.1 Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e Necrolisi Epidermica Tossica (TEN)

Reazione di tipo IV grave con necrosi epidermica
SJS: <10% della superficie corporea coinvolta; TEN: >30%
Farmaci più frequentemente implicati: sulfonamidi, anticonvulsivanti, FANS, allopurinolo, antibiotici β-lattamici
Controindicazione assoluta alla riesposizione al farmaco causale

3.3.2 DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Insorgenza ritardata (2-8 settimane dall’inizio del farmaco)
Eruzione cutanea diffusa + eosinofilia + coinvolgimento d’organo (fegato, reni, polmoni)
Riattivazione di HHV-6 frequentemente associata
Trattamento: sospensione immediata del farmaco + corticosteroidi

4 Ospite Immunocompromesso e Rischio Infettivo

4.1 Stato Netto di Immunosoppressione

Il concetto di “stato netto di immunosoppressione” (Rubin) rappresenta un composito di molteplici fattori che contribuiscono al rischio infettivo:

Malattia di base: malattie autoimmuni, insufficienza d’organo avanzata, neoplasie
Trattamento immunosoppressivo: tipo, dose, durata
Comorbidità: diabete, malnutrizione, obesità, ipogammaglobulinemia
Infezioni concomitanti: CMV, EBV, HIV (causano immunosoppressione secondaria)
Integrità delle barriere: mucosite, dispositivi intravascolari
Età: gli anziani hanno risposte immunitarie ridotte

Concetto Clinico

Non esiste un singolo test diagnostico che quantifichi in modo affidabile il grado di immunosoppressione di un individuo. La valutazione clinica deve integrare tutti i fattori sopra elencati.

4.2 Prevalenza dell’Immunocompromissione

Si stima che il 6% della popolazione negli Stati Uniti e il 4-6% nelle popolazioni dell’Europa occidentale sia immunocompromesso
Il 2,8% della popolazione soddisfa i criteri per immunosoppressione farmaco-indotta
Le condizioni che definiscono un’immunocompromissione moderata-grave includono:
- Trattamento attivo per neoplasie solide o ematologiche
- Terapia immunosoppressiva per trapianto d’organo solido
- Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o terapia con cellule CAR-T
- Immunodeficienza primitiva moderata-grave
- HIV avanzato o non trattato
- Corticosteroidi ad alte dosi (≥20 mg/die di prednisone equivalente)

4.3 Componenti della Difesa Immunitaria

4.3.1 Immunità Innata

Cellule	Funzione Principale	Patogeni Bersaglio
Neutrofili (PMN)	Fagocitosi, killing intracellulare, NET	Batteri, funghi
Monociti/Macrofagi	Fagocitosi, presentazione dell’antigene, citochine	Patogeni intracellulari
Cellule NK	Citotossicità naturale	Cellule infettate da virus, cellule tumorali
Piastrine	Ruolo emergente nella difesa antimicrobica	Batteri, funghi (lieviti e muffe)

4.3.2 Immunità Adattativa

Immunità cellulare (linfociti T): Fondamentale per il controllo dei patogeni intracellulari (micobatteri, virus, funghi, Pneumocystis, Toxoplasma). La formazione del granuloma dipende dai linfociti T CD4+ e dall’interferone-γ.
Immunità umorale (linfociti B e anticorpi): Essenziale per l’opsonizzazione e l’eliminazione dei batteri capsulati (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis)
Complemento: Via di attivazione classica e alternativa; importante per l’opsonizzazione e la lisi batterica
Milza: Filtro per batteri capsulati; la splenectomia aumenta il rischio di infezioni fulminanti

4.4 Difetti Immunitari e Patogeni Associati

Difetto	Patogeni Principali
Neutropenia	S. aureus, E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella, streptococchi viridanti, Candida spp.
Deficit dell’immunità cellulare	Herpesvirus, CMV, Listeria, Nocardia, M. tuberculosis, Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, Cryptococcus, Toxoplasma
Deficit dell’immunità umorale	S. pneumoniae, H. influenzae, norovirus, HBV, Campylobacter
Asplenia	S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus
Danno tegumentario (cute, mucose, cateteri)	Stafilococchi coagulasi-negativi, S. aureus, Candida spp., P. aeruginosa

4.5 Terapie Mirate e Rischio Infettivo

Farmaco	Meccanismo	Infezioni Chiave
Rituximab (anti-CD20)	Deplezione dei linfociti B	Riattivazione HBV, leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Ibrutinib (inibitore BTK)	Inibizione del segnale dei linfociti B	Aspergillosi invasiva (soprattutto con steroidi concomitanti)
Ruxolitinib (inibitore JAK-STAT)	Soppressione delle citochine proinfiammatorie	Riattivazione TBC, riattivazione HBV
Idelalisib (inibitore PI3K)	Inibizione del segnale linfocitario	Polmonite da Pneumocystis jirovecii
Alemtuzumab (anti-CD52)	Deplezione profonda di T e B	Infezioni opportunistiche multiple, effetto prolungato

4.6 Tipi di Trapianto e Onere Immunosoppressivo

Tipo di HSCT	Immunosoppressione	Rischio Infettivo
Autologo	Moderata; recupero in settimane	Inferiore
Allogenico da donatore correlato HLA-identico	Grave; profilassi GvHD prolungata	Elevato
Allogenico da donatore non correlato (MUD)	Molto grave; rischio GvHD maggiore	Molto elevato
Aploidentico	Molto grave; deplezione T-cellulare intensiva	Molto elevato
Cordone ombelicale	Molto grave; ricostituzione immune ritardata	Molto elevato

4.7 Tempistica delle Infezioni Post-Trapianto

Periodo	Infezioni Principali
Primi 30 giorni	Infezioni del sito chirurgico, batteriemie da catetere, riattivazione HSV, infezioni dal donatore
1-6 mesi	CMV, Pneumocystis, Aspergillus, virus BK, infezioni comunitarie
>6 mesi	Infezioni comunitarie predominano; CMV tardivo, malattia linfoproliferativa EBV-associata

4.8 Strategie di Prevenzione

4.8.1 Screening Pre-Immunosoppressione

Patogeno	Test	Azione se Positivo
M. tuberculosis	IGRA (QuantiFERON) o Mantoux	Profilassi con isoniazide o rifampicina
Virus dell’epatite B	HBsAg, anti-HBc, anti-HBs	Profilassi antivirale (entecavir o tenofovir)
Virus dell’epatite C	Anti-HCV, HCV RNA	Trattamento prima dell’immunosoppressione
HIV	Test Ag/Ab di IV generazione	Ottimizzazione della terapia antiretrovirale
Strongyloides stercoralis	Sierologia (regioni endemiche)	Ivermectina
Virus varicella-zoster	Sierologia IgG	Vaccinazione se sieronegativo ≥4 settimane prima

4.8.2 Profilassi Antimicrobica — Schema Riassuntivo

Difetto	Antibatterica	Antifungina	Antivirale	Altro
Neutropenia prolungata (>7 gg)	Levofloxacina†	Posaconazolo (alto rischio) o fluconazolo	Aciclovir (HSV)	G-CSF se neutropenia prolungata
Deficit T-cellulare	TMP-SMX (PCP, Nocardia, Toxoplasma)	Posaconazolo o voriconazolo	Letermovir o valganciclovir (CMV); aciclovir (HSV/VZV)	Screening LTBI, Strongyloides; sorveglianza CMV PCR
Deficit umorale / B-cellulare	TMP-SMX; azitromicina per batteri capsulati	Non routinaria	Aciclovir	IVIG se IgG <400 mg/dL con infezioni ricorrenti
Asplenia	Penicillina V o amoxicillina (spesso a vita)	Non routinaria	Non routinaria	Vaccini PCV20, MenACWY+MenB, Hib; scorta antibiotica d’emergenza

†La profilassi con fluorochinoloni è controversa per il rischio di selezione di microrganismi resistenti.

4.8.3 Profilassi Anti-CMV: Strategia Universale vs. Preemptiva

Profilassi universale: Somministrazione dell’antivirale per un periodo definito a tutti i pazienti ad alto rischio. Letermovir preferito per HSCT allogenici CMV-sieropositivi; valganciclovir per trapiantati d’organo solido.
Terapia preemptiva: Sorveglianza regolare con CMV PCR (ogni 1-2 settimane); trattamento avviato quando la carica virale supera una soglia predefinita. Riduce l’esposizione antivirale totale ma richiede monitoraggio laboratoristico rigoroso.

4.8.4 Vaccinazione

Regola Fondamentale

I vaccini vivi attenuati (MPR, varicella, febbre gialla) sono controindicati durante l’immunosoppressione significativa per il rischio di disseminazione del ceppo vaccinale. Completare la vaccinazione almeno 2-4 settimane prima dell’immunosoppressione quando possibile.

I riceventi di HSCT devono essere completamente rivaccinati dopo il trapianto, indipendentemente dalla storia vaccinale precedente
I vaccini vivi possono essere somministrati solo ≥24 mesi post-HSCT, senza immunosoppressione attiva, senza GvHD e con CD4 ≥200 cellule/μL

5 Neutropenia Febbrile

5.1 Definizioni

Neutropenia: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <500 cellule/mm³ o prevista in diminuzione a <500 nelle successive 48 ore
- ANC = Leucociti totali × (% segmentati + % bande)
- Neutropenia profonda: ANC <100 cellule/mm³
Febbre: Singola misurazione ≥38,5°C (orale/ascellare) OPPURE due misurazioni ≥38,0°C a distanza di ≥1 ora

Emergenza Medica

La neutropenia febbrile è un’emergenza medica. Qualsiasi ritardo nella somministrazione degli antibiotici aumenta la mortalità. La febbre può essere l’unico segno di un’infezione potenzialmente letale nel paziente neutropenico.

5.2 Segni Clinici Attenuati nella Neutropenia

Un concetto fondamentale: i segni classici di infezione sono marcatamente attenuati nella neutropenia profonda perché i neutrofili sono necessari per generare la risposta infiammatoria.

Segno Clinico	ANC <100	ANC >1000
Febbre	98%	76%
Fluttuanza (ascessi)	6%	52%
Essudato	11%	91%
Escreato purulento	8%	84%
Piuria	11%	97%

5.3 Fonti e Patogenesi dell’Infezione

5.3.1 Barriera Mucosa Intestinale

La chemioterapia danneggia l’epitelio intestinale (mucosal barrier injury)
La traslocazione batterica dal tratto gastrointestinale è la principale fonte di batteriemia
Patogeni che traslocano: Enterobacterales, Enterococcus spp., streptococchi viridanti, Candida spp.
La disbiosi da antibiotici aumenta il rischio di infezione da Clostridioides difficile

5.3.2 Cateteri Venosi Centrali

Formazione di biofilm → ingresso di microrganismi nel torrente ematico
Il ruolo dei CVC nella batteriemia potrebbe essere sovrastimato: studi recenti suggeriscono che il 40-50% delle batteriemie nel paziente oncologico sia di origine endogena intestinale

5.4 Sequenza delle Infezioni Durante la Neutropenia

Fase	Tempistica	Patogeni
Fase I	Giorni 1-10	Stafilococchi coagulasi-negativi, Enterobacterales, streptococchi viridanti, HSV, ± Candida
Fase II	Giorni 10-27	Fase I + MRSA, VRE, gram-negativi resistenti, Stenotrophomonas maltophilia
Fase III	>27 giorni	Fase I e II + muffe invasive (Aspergillus, Mucorales, Fusarium)

5.5 Rischio per Tipo di Neoplasia

Malattia	Livello di Rischio
Leucemia mieloide acuta (LMA) — induzione	Più elevato
LLA ad alto rischio, leucemia in recidiva	Elevato
LLA a basso rischio, LLC, mieloma	Moderato
Linfoma non-Hodgkin	Inferiore
Tumori solidi	Più basso

5.6 Stratificazione del Rischio

5.6.1 Punteggio MASCC

Il Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) identifica i pazienti a basso rischio:

Variabile	Punti
Sintomi lievi o assenti	5
Sintomi moderati	3
Assenza di ipotensione	5
Assenza di BPCO	4
Tumore solido / nessuna infezione fungina precedente	4
Paziente ambulatoriale	3
Assenza di disidratazione	3
Età <60 anni	2

Punteggio >21 = Basso rischio (potenzialmente trattabile in ambulatorio con terapia orale)

5.6.2 Punteggio CISNE

Particolarmente utile per pazienti con tumori solidi clinicamente stabili:

Variabile	Punti
ECOG PS ≥2	2
Iperglicemia da stress	2
BPCO	1
Malattia cardiovascolare	1
Mucosite grado ≥2	1
Monociti <200/μL	1

Punteggio ≥3 = Alto rischio

5.7 Strategia Terapeutica Empirica

5.7.1 Strategia di Escalation (paziente stabile, basso rischio MDR)

Giorno 0:

Monoterapia con β-lattamico anti-Pseudomonas:
- Piperacillina-tazobactam 4,5 g ogni 6-8 ore (infusione prolungata)
- Cefepime 2 g ogni 8 ore
- Ceftazidime 2 g ogni 8 ore

Giorno 2-4 (se necessario):

Aggiungere vancomicina se sospetta infezione cutanea/da catetere
Passare a carbapenema anti-Pseudomonas ± aminoglicoside se sepsi
Aggiungere antifungino se febbre persistente

5.7.2 Strategia di De-escalation (paziente instabile o colonizzazione MDR)

Giorno 0:

Carbapenema (meropenem 1-2 g ogni 8 ore) ± aminoglicoside
O terapia mirata basata sui dati di colonizzazione

Giorno 2-4:

De-escalare sulla base dei risultati colturali
Sospendere aminoglicoside se non necessario
Restringere lo spettro se patogeno identificato

Perla Clinica

L’infusione prolungata/continua dei β-lattamici migliora il raggiungimento degli obiettivi farmacodinamici (tempo sopra la MIC) e può migliorare gli esiti clinici nei pazienti neutropenici.

5.7.3 Uso dei Glicopeptidi (Copertura MRSA)

Aggiungere vancomicina o alternativa per:

Sospetta infezione da catetere
Infezione della cute/tessuti molli
Colonizzazione nota da MRSA
Sepsi grave con ipotensione
Polmonite
Precedente infezione da MRSA

Sospendere dopo 48-72 ore se nessun patogeno gram-positivo identificato.

5.7.4 Durata della Terapia

Febbre di origine sconosciuta: Se afebbrile da 48-72 ore e clinicamente stabile → considerare la sospensione
Infezione documentata: Guidata dal patogeno, sede e risposta clinica
Febbre persistente ≥4 giorni con antibiotici empirici: Considerare l’aggiunta di terapia antifungina con attività anti-muffe

5.8 Profilassi

5.8.1 Profilassi Antibatterica

Vantaggi	Svantaggi
Riduce gli episodi febbrili	Aumento delle resistenze (selezione di ESBL)
Riduce le batteriemie	Nessun beneficio sulla mortalità (dati recenti)
Somministrazione orale	Interazioni farmacologiche, prolungamento QT

5.8.2 Profilassi Antifungina

Quando usare profilassi con attività anti-muffe: Incidenza attesa di IFD >8%, induzione LMA/SMD, LLA ad alto rischio, leucemia in recidiva
Posaconazolo (compresse a rilascio ritardato): 300 mg BID il giorno 1, poi 300 mg/die — riduce l’incidenza di micosi invasive dall’8% al 2% (NNT 16)

Interazioni Farmacologiche

Posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Le interazioni con farmaci antileucemici (venetoclax, midostaurin) e agenti più vecchi (alcaloidi della vinca) possono essere problematiche e richiedere riduzione delle dosi.

5.8.3 Profilassi Anti-PCP

Indicazioni: LLA, terapie con fludarabina/alemtuzumab/idelalisib, corticosteroidi ≥10-20 mg/die per ≥4 settimane, CD4 <200/μL
Prima scelta: TMP-SMX 160/800 mg tre volte alla settimana
Alternative: Dapsone, atovaquone, pentamidina in aerosol

5.8.4 Profilassi Antivirale

HSV/VZV: Aciclovir 800 mg BID o valaciclovir 500 mg BID per pazienti sieropositivi
HBV: Screening di tutti i pazienti prima della chemioterapia (HBsAg e anti-HBc). Entecavir o tenofovir per HBsAg-positivi. Continuare 6-18 mesi dopo la chemioterapia.

Riattivazione dell’HBV

La riattivazione dell’HBV è frequente nei pazienti oncologici e può verificarsi anche in quelli con infezione risolta (HBsAg negativo, anti-HBc positivo), particolarmente dopo rituximab (fino al 40%). La profilassi antivirale è essenziale.

6 Infezioni Fungine Invasive

6.1 Panoramica e Impatto Globale

Oltre 1 milione di decessi all’anno da infezioni fungine invasive nel mondo
Le infezioni fungine uccidono più persone della malaria e sono equivalenti ai decessi per tubercolosi
Il carico è probabilmente sottostimato per le difficoltà diagnostiche

6.1.1 Lista dei Patogeni Fungini Prioritari dell’OMS (2022)

Priorità Critica	Alta Priorità	Media Priorità
Cryptococcus neoformans	Nakaseomyces glabrata	Coccidioides spp.
Candida auris	Histoplasma spp.	Pneumocystis jirovecii
Aspergillus fumigatus	Mucorales	Cryptococcus gattii
Candida albicans	Fusarium spp.	Talaromyces marneffei

6.2 Farmaci Antifungini — Meccanismi d’Azione

Classe	Bersaglio	Farmaci
Polieni	Legame all’ergosterolo → formazione di pori nella membrana	Amfotericina B (deossicolato, liposomiale)
Azoli	Inibizione della lanosterolo 14-α-demetilasi (CYP51) → blocco sintesi ergosterolo	Fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo, isavuconazolo
Echinocandine	Inibizione della β-1,3-glucano sintetasi → danno alla parete cellulare	Caspofungina, micafungina, anidulafungina

6.3 Spettro di Attività Antifungina

Farmaco	Candida	Aspergillus	Cryptococcus	Mucorales
Fluconazolo	++	−	++	−
Voriconazolo	+++	+++	+	−
Posaconazolo	+++	+++	+	++
Isavuconazolo	+++	+++	+	++
Echinocandine	+++	++	−	−
Amfotericina B	+++	++	+++	+++

Perla Clinica — Distribuzione Tissutale

Le echinocandine hanno scarsa penetrazione nel SNC, nell’occhio e nelle urine — non devono essere usate come monoterapia per infezioni in queste sedi. Il fluconazolo ha la migliore penetrazione nel liquor e nel vitreo tra gli antifungini.

6.4 Candidiasi Invasiva

6.4.1 Epidemiologia e Fattori di Rischio

Infezione fungina invasiva più comune nel paziente ospedalizzato
C. albicans rimane la specie più frequente (40-60%) ma in diminuzione
Le specie non-albicans sono in aumento: C. glabrata (15-25%), C. parapsilosis (10-20%), C. tropicalis (5-10%)
Candida auris: minaccia emergente multiresistente

Fattori di rischio principali: neutropenia, cateteri venosi centrali, nutrizione parenterale totale, antibiotici a largo spettro, degenza in terapia intensiva >3 giorni, chirurgia addominale recente, corticosteroidi

6.4.2 Diagnosi

Il “50% Mancante”

Le emocolture rilevano solo circa il 50% dei casi di candidiasi invasiva. Sono necessari metodi diagnostici aggiuntivi.

Test	Sensibilità	Specificità	Note
Emocolture	~50%	Alta	Gold standard ma sensibilità limitata
β-D-glucano	75-80%	80%	Pan-fungino; falsi positivi con dialisi, garze chirurgiche
T2Candida Panel	91%	99%	Diretto dal sangue; risultati rapidi
PCR Candida	85-95%	90-95%	Non ancora standardizzata

6.4.3 Trattamento

Algoritmo decisionale:

Paziente instabile o precedente esposizione ad azoli → Echinocandina (caspofungina 70 mg carico, poi 50 mg/die; micafungina 100 mg/die; anidulafungina 200 mg carico, poi 100 mg/die)
Paziente stabile senza precedente esposizione ad azoli → Fluconazolo 800 mg carico, poi 400 mg/die
Dopo identificazione della specie: adattare la terapia (es. continuare echinocandina per C. glabrata/C. krusei; considerare fluconazolo per C. parapsilosis)

Interventi essenziali:

Rimozione del catetere venoso centrale quando possibile — associata a migliori esiti
Esame del fondo oculare dilatato in tutti i pazienti con candidemia (endoftalmite nel 10-15%; le echinocandine non penetrano nel vitreo → necessario fluconazolo o voriconazolo)
Durata: 14 giorni dopo la prima emocoltura negativa e la risoluzione dei sintomi

6.5 Criptococcosi

6.5.1 Epidemiologia

~220.000 casi di meningite criptococcica all’anno; ~180.000 decessi/anno
Causa principale di meningite negli adulti con HIV in Africa
Due specie principali: C. neoformans (immunocompromessi, distribuzione mondiale) e C. gattii (anche immunocompetenti, Pacifico nordoccidentale, Australia)

6.5.2 Fattori di Virulenza

Capsula polisaccaridica: Antifagocitaria e immunomodulante
Produzione di melanina: Protezione antiossidante
Sopravvivenza intracellulare nei macrofagi: Meccanismo del “cavallo di Troia” per la penetrazione nel SNC
Cellule Titan: Cellule giganti resistenti alla fagocitosi

6.5.3 Diagnosi

Test	Sensibilità	Specificità	Note
CrAg sierico (lateral flow)	99%	99%	Rapido, point-of-care; può essere positivo prima dei sintomi
CrAg nel liquor	99%	99%	Conferma il coinvolgimento del SNC
India ink nel liquor	75-85%	>95%	Visualizza la capsula
Coltura del liquor	95%	100%	Gold standard; richiede 3-7 giorni

Screening Raccomandato

Lo screening del CrAg sierico è raccomandato in tutti i pazienti HIV-positivi con CD4 <100 cellule/μL per identificare la malattia subclinica.

6.5.4 Trattamento (Regime AMBITION — Preferito)

Fase	Regime	Durata
Induzione	Amfotericina B liposomiale 10 mg/kg dose singola + flucitosina 100 mg/kg/die + fluconazolo 1200 mg/die	2 settimane
Consolidamento	Fluconazolo 800 mg/die	8 settimane
Mantenimento	Fluconazolo 200 mg/die	Fino a CD4 >100 per ≥3 mesi in ART

6.5.5 Gestione dell’Ipertensione Endocranica

Intervento Critico

La gestione aggressiva dell’ipertensione endocranica è essenziale per la sopravvivenza. Se la pressione di apertura è >25 cm H₂O, eseguire punture lombari terapeutiche quotidiane per ridurre la pressione del 50% o a <20 cm H₂O.

I corticosteroidi sono associati a esiti peggiori — NON utilizzare. Anche acetazolamide e mannitolo sono inefficaci.

6.6 Aspergillosi Invasiva

6.6.1 Fattori di Rischio

Neutropenia grave e prolungata (≥3 settimane)
HSCT allogenico (soprattutto con GvHD)
Corticosteroidi ad alte dosi (≥0,5 mg/kg/die di prednisone equivalente)
Inibitori BTK (ibrutinib)
AIDS avanzato
Gruppi emergenti: BPCO con corticosteroidi, pazienti in terapia intensiva (influenza, COVID-19)

6.6.2 Progressione Temporale dell’Aspergillosi Angioinvasiva

Giorno	Patologia	Reperto TC	Biomarcatori
0-3	Invasione ifale dei tessuti	Macronodulo ± segno dell’alone	GM può essere negativo
5-7	Emorragia, infarto	Consolidamento denso	GM sierico positivo
10-12	Necrosi estesa	Segno ipodenso	Carico fungino elevato
15-18	Recupero neutrofili, cavitazione	Segno della mezzaluna aerea	Può persistere

6.6.3 Diagnosi

TC torace: Segno dell’alone (opacità a vetro smerigliato attorno a un nodulo denso) è relativamente specifico nelle prime fasi; il segno della mezzaluna aerea è un reperto tardivo
Galattomannano (GM): Sensibilità 70-80% nel siero, 85-90% nel BAL. Falsi positivi possibili con piperacillina-tazobactam (formulazioni più vecchie), mucosite, reattività crociata con Fusarium/Histoplasma
Istologia: Ife settate con ramificazione ad angolo acuto (45°) — colorazioni PAS e GMS
β-D-glucano: Pan-fungino, meno specifico; utile in combinazione

6.6.4 Trattamento

Se NON in profilassi antifungina con attività anti-muffe:

Voriconazolo (carico: 6 mg/kg IV ogni 12h × 2 dosi; mantenimento: 4 mg/kg IV ogni 12h o 200-300 mg PO ogni 12h) — TDM raccomandato (target: 1-5 μg/mL)
Isavuconazolo (carico: 200 mg ogni 8h × 6 dosi; mantenimento: 200 mg/die) — meno interazioni farmacologiche
Posaconazolo (300 mg ogni 12h × 2 dosi, poi 300 mg/die)

Se breakthrough durante profilassi con posaconazolo:

Amfotericina B liposomiale (3-5 mg/kg/die) inizialmente
Rivalutare: livelli del farmaco, resistenza, diagnosi alternativa

Durata: Minimo 6-12 settimane; continuare fino alla risoluzione delle lesioni e al recupero dell’immunosoppressione

6.6.5 Resistenza agli Azoli

La resistenza ambientale dell’A. fumigatus (mutazioni TR34/L98H e TR46/Y121F/T289A) è in aumento globale a causa dell’uso di fungicidi agricoli. La prevalenza varia per regione (1-3% negli USA, fino al 30% in alcune regioni asiatiche). Considerare il test di sensibilità nei casi refrattari.

6.7 Mucormicosi

6.7.1 Fattori di Rischio

Chetoacidosi diabetica (fattore di rischio #1)
Neoplasie ematologiche con neutropenia
HSCT
Trapianto d’organo solido
Sovraccarico di ferro / terapia con deferoxamina (la deferoxamina agisce come sideroforo per il fungo)
Trauma, ustioni
COVID-19 (epidemia in India, 2021)

6.7.2 Presentazione Clinica

Forma	Popolazione a Rischio	Caratteristiche
Rinocerebrale	Pazienti diabetici (DKA)	Sinusite → dolore facciale → edema periorbitale → escara necrotica nera → invasione orbitaria/SNC
Polmonare	Pazienti neutropenici	Infiltrati nodulari, segno dell’alone inverso, versamento pleurico
Cutanea	Trauma, ustioni	Infezione necrotizzante dei tessuti molli

6.7.3 Diagnosi

Limitazioni Diagnostiche

Il β-D-glucano e il galattomannano NON rilevano i Mucorales. La negatività di questi test non esclude la mucormicosi.

Istologia: Ife larghe (6-16 μm), a nastro, paucisettate con ramificazione ad angolo retto (a differenza dell’angolo acuto dell’Aspergillo)
RMN: “Segno del turbinato nero” nella forma rinocerebrale (tessuto devitalizzato nei seni)
TC: Segno dell’alone inverso nella forma polmonare (opacità a vetro smerigliato circondata da un anello di consolidamento)
Coltura: Crescita rapida (“lid lifter”); conferma l’identificazione della specie

6.7.4 Trattamento — I Tre Pilastri

Debridement chirurgico: Essenziale — spesso necessarie operazioni multiple. Non ritardare la chirurgia in attesa dei risultati colturali.
Correzione delle condizioni predisponenti: Controllo glicemico, riduzione dell’immunosoppressione, sospensione della deferoxamina
Terapia antifungina: Amfotericina B liposomiale 5-10 mg/kg/die (dosi più elevate per coinvolgimento SNC). Step-down a posaconazolo o isavuconazolo dopo stabilizzazione.

Durata: Prolungata; minimo fino alla risoluzione clinica e radiologica

6.7.5 Prognosi

Mortalità complessiva: 40-80% a seconda della forma e dell’ospite
Forma rinocerebrale con estensione al SNC: >80% di mortalità
Malattia disseminata: >90% di mortalità
Fattori che migliorano la sopravvivenza: diagnosi precoce, debridement chirurgico, recupero immunitario

7 Tossicità dei Farmaci Antifungini

7.1 Amfotericina B

Nefrotossicità: Vasocostrizione arteriolare afferente + tossicità tubulare diretta + perdita di elettroliti (K⁺, Mg²⁺). Aumento ≥2× della creatinina nel 26% dei pazienti con formulazione deossicolato vs. 10% con formulazione liposomiale.
Reazioni infusionali: Febbre, brividi, ipotensione. Pre-medicazione con paracetamolo e difenidramina.

7.2 Azoli

Tossicità	Farmaco Maggiormente Associato
Epatotossicità	Tutti gli azoli (più elevata con voriconazolo)
Prolungamento del QTc	Tutti gli azoli (meno con isavuconazolo)
Disturbi visivi (fotopsia)	Voriconazolo
Fototossicità / rischio di cancro cutaneo	Voriconazolo (uso prolungato)
Effetti neurologici (allucinazioni)	Voriconazolo
Neuropatia periferica	Itraconazolo > voriconazolo
Periostite (dolore osseo da fluorosi)	Voriconazolo

7.2.1 Interazioni Farmacologiche degli Azoli

Tutti gli azoli triazolici sono significativi inibitori del CYP450. Riduzioni delle dosi e/o monitoraggio dei livelli sono essenziali con immunosoppressori:

Azolo	CYP Inibito	Interazioni Chiave
Voriconazolo	3A4, 2C19, 2C9	Inibitori della calcineurina (↑↑), sirolimus (↑↑↑; spesso controindicato), warfarin, fenitoina
Posaconazolo	3A4	Inibitori della calcineurina (↑↑), sirolimus (↑↑↑), statine
Isavuconazolo	3A4 (moderato)	Inibitori della calcineurina (↑); meno interazioni rispetto al voriconazolo
Fluconazolo	3A4, 2C9	Warfarin (↑↑), inibitori della calcineurina (↑), sulfoniluree

Sirolimus e Voriconazolo

Il voriconazolo aumenta drasticamente i livelli di sirolimus (spesso di 10 volte o più). Questa combinazione è generalmente evitata; se inevitabile, ridurre la dose di sirolimus di ~90% e monitorare i livelli attentamente.

8 Dosaggi di Riferimento Rapido degli Antifungini

Farmaco	Dose di Carico	Dose di Mantenimento	Note
Fluconazolo	800 mg	400 mg/die	Aggiustare per funzionalità renale
Voriconazolo	6 mg/kg IV ogni 12h × 2	4 mg/kg IV ogni 12h o 200-300 mg PO ogni 12h	TDM: target 1-5 μg/mL; evitare IV nell’insufficienza renale (ciclodestrina)
Posaconazolo DR	300 mg ogni 12h × 2	300 mg/die	Compresse preferite alla sospensione (migliore biodisponibilità)
Isavuconazolo	200 mg ogni 8h × 6 dosi	200 mg/die	Non necessario aggiustamento per insufficienza renale/epatica
Caspofungina	70 mg	50 mg/die	Aggiustare per insufficienza epatica
Micafungina	—	100 mg/die	—
Anidulafungina	200 mg	100 mg/die	—
Amfotericina B liposomiale	—	3-5 mg/kg/die (mucormicosi: 5-10 mg/kg)	Monitorare funzionalità renale ed elettroliti

Questa guida allo studio è un riassunto dei materiali del corso e deve essere utilizzata insieme alle slide delle lezioni, ai capitoli completi e alle letture raccomandate disponibili sul sito del corso.